Buchwald配体系列

Buchwald-Hartwig偶联反应是一种在钯催化和碱存在下，胺与卤代芳基、烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，形成新的C-N键，最终生成胺的N-芳基化产物的反应，是合成芳胺的重要方法。

Buchwald反应的迅速发展，很大程度上归功于新配体的发展和应用。这些富电子的配体L，结构高度可调，为催化剂体系提供多样化的范围、高稳定性和反应活性。这些Buchwald配体是一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体(图1)。该类配体通过以下几个方面影响偶联反应的催化活性：1）芳香环2, 6位引入供电性的取代基能够通过防止金属嵌入环化增加催化剂的稳定性，促进零价钯的生成；2）芳基的位阻作用，阻止膦原子被空气氧化，增加了膦配体的稳定性；3）增加苯环上的供电子取代基能够促进催化循环中的还原消除过程；4）环己烷类的大位阻膦配体也能加速还原消除过程，同时这类富电子的基团也能够增加催化循环中氧化加成反应速率。

图1  Chem. Sci., 2011, 2, 27

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Buchwald配体：推动有机合成领域发展的中坚力量

背景介绍

1995年，Buchwald和Hartwig两个课题组分别同时发表了钯催化胺和芳基卤代物的C−N偶联反应，此反应被命名为Buchwald–Hartwig偶联反应。该反应以其高效、选择性高、条件温和等特点，迅速成为合成含氮有机化合物的重要方法，在药物、材料、农药、精细化学品中都有广泛应用。Buchwald-Hartwig偶联反应是一种在钯催化剂和碱存在下，胺与卤代芳基、烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，最终生成胺的N-芳基化产物。

反应机理

首先钯催化剂与配体形成Ln-Pd(0)，与芳基卤化物进行氧化加成得到中间体Ⅱ，再与胺底物反应得到中间体Ⅲ，然后强碱去质子化、还原消除得到芳胺，释放Ln-Pd(0)进入下一次循环。在消除过程中也会发生β-氢消除生成副产物芳烃和亚胺，可以选择不同的Buchwald配体抑制副反应竞争。

Buchwald配体

Buchwald配体是一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体(图一)，其结构高度可调，为催化剂体系提供多样化的选择性、高稳定性和反应活性。该类配体通过以下几个方面影响偶联反应的催化活性：

1）芳香环2, 6位引入供电性的取代基以防止金属嵌入环化，增加催化剂的稳定性，促进零价钯的生成；

2）芳基的位阻可以阻止膦原子被空气氧化，增加了膦配体的稳定性；

3）增加苯环上的供电子取代基能够促进催化循环中的还原消除过程；

4）叔丁基类的大位阻膦配体也能加速还原消除过程，同时这类富电子的基团也能够增加催化循环中氧化加成反应速率。

应用实例

麻省理工学院Stephen L. Buchwald课题组联合匹兹堡大学化学系的刘鹏课题组，在Science发表了利用铜催化剂和烯烃形成亲核试剂，与酮羰基发生加成反应构建邻位带有手性中心的叔醇。反应条件温和，立体选择性好，可以实现大规模生产，具有非常广阔的应用前景。

Buchwald课题组还报道了利用对空气稳定的钯和铜作为前体催化剂，实现芳基卤化物和烯烃在温和条件下的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联反应。反应操作简便，不需要使用手套箱，是对传统交叉偶联反应的重要补充。

日本京都大学的Yoshiaki Nakao教授报道了硝基芳香烃的Buchwald-Hartwig胺化反应，最佳的反应条件是：Pd(acac)2/BrettPhos作为催化剂、无水磷酸钾作为碱、正庚烷作为溶剂。其中硝基芳香烃化合物作为拟卤化合物用于Buchwald-Hartwig反应，可以避免卤代芳香烃引起的污染问题。

以上图片均来源于参考文献

参考文献

[1] Chem. Sci., 2011, 2, 27.

[2] J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 32, 17557.

[3] Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13307.

[4] Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7242.